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孙凌云教授团队发现LCN2通过促进Th1分化加重狼疮性肾炎发病新机制
作者:陈纬纬编辑:王娟审核:科技处发布时间:[20-07-15]浏览:1168

       在国家自然科学基金项目重点项目(81930043)以及国际合作与交流项目(81720108020)的资助下,神话娱乐官网孙凌云教授团队在中性粒细胞明胶相关脂质转运蛋白(Lipocalin-2,LCN2)参与狼疮性肾炎发生发展方面取得新进展。相关研究成果以“LCN2通过促进Th1细胞分化加重狼疮性肾炎”(LCN2 Exacerbates Lupus Nephritis by Promoting Th1 Cell Differentiation)为题,发表于《美国肾脏病学杂志》(JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY)(doi: 10.1681/ASN.2019090937)。神话娱乐官网孙凌云教授和南京大学医学院李朝军教授为论文的共同通讯作者,陈纬纬和李文超博士为论文的共同第一作者。

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       系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性全身性自身免疫病,狼疮性肾炎(LN)是严重的SLE并发症,是导致患者死亡的主要原因。SLE发病机制复杂,亟待探索,寻求有效治疗靶点。该项研究纳入了64例SLE患者和34例健康对照者,首先通过基因芯片筛选出LN患者外周血单个核细胞(PBMCs)细胞LCN2表达水平显著上调。通过对肾脏活检标本进行免疫组化和免疫荧光,发现LN患者肾脏组织LCN2表达水平显著增多且与肾脏的急性活动指数、慢性活动指数及肾小管间质炎症指数呈显著正相关。进一步分析发现肾脏T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肾小管上皮细胞表达的LCN2较对照组均显著增多。利用自发性(MRL/lpr)和诱导性(pristane)狼疮小鼠模型,发现LCN2处理加重MRL/lpr小鼠肾脏炎症;而抗LCN2抗体处理减轻MRL/lpr小鼠肾脏炎症;Pristane诱导的 LCN2缺陷小鼠肾脏炎症减轻。体外实验发现,LCN2缺陷T细胞向Th1细胞分化受到抑制,STAT4磷酸化水平下调,补充LCN2后该抑制得到逆转。体内实验同样证实LCN2处理组狼疮小鼠Th1细胞增多,而中和LCN2或LCN2基因缺失狼疮鼠Th1细胞减少。

       本研究发现,LN肾脏中除了肾脏定居细胞外,浸润的白细胞也可以分泌LCN2,引起LCN2升高,而PBMCs可以是LCN2升高的肾外来源。高表达的LCN2与LN患者临床病情及肾脏病理损害均显著相关,表明LCN2参与LN的发生发展。本研究提供了LCN2通过IL-12/STAT4途径以自分泌或旁分泌方式促进Th1细胞分化加重LN的证据,在LN的病理损害进展过程中,肾脏也可以作为LCN2的来源,形成一个正反馈调节回路。综上,LCN2在LN的发生发展和免疫失衡中起重要作用,为疾病监测和SLE治疗提供了潜在的靶点。


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